目前，企业在申请无源植入性医疗器械产品注册时提交的申报资料中存在一些普遍性的问题。为降低补充资料通知发出率，提高审评质量及效率，我中心通过ISO/TC194医疗器械生物学评价会议的交流，并经与中检所医疗器械监督检验中心，天津医疗器械监督检验中心及济南医疗器械监督检验中心进行研讨，现就生物学评价相关标准的执行以及骨科植入产品、介入产品及其配件、整形用硅橡胶植入产品及植入用陶瓷材料产品申报的有关技术问题作出如下说明：

    一、 医疗器械生物学评价执行标准需要注意的问题
    （一）关于GB/T 16886.3-2008标准执行中遗传毒性试验方法的问题
    GB/T 16886.3- 2008《医疗器械生物学评价 第3部分：遗传毒性、致癌性和生殖毒性试验》已于2008年9月1日实施。该标准规定：当应对医疗器械的遗传毒性进行试验评价时，应采用体外系列试验。遗传毒性体外试验应包括细菌基因突变试验（OECD471）、哺乳动物细胞基因突变试验（OECD476）和哺乳动物细胞诱裂性试验（OECD473）；或者应包括细菌基因突变试验（OECD471）和哺乳动物细胞基因突变试（OECD476，采用小鼠淋巴瘤细胞，测定集落数和尺寸，可覆盖基因突变和诱裂性两个终点）。为充分贯彻新版标准，合理进行产品审评，现要求企业严格按照GB/T16886.3- 2008的规定进行遗传毒性试验。
    （二）关于植入试验周期及观察期选择的问题
    为充分贯彻GB/T 16886.6- 1997《医疗器械生物学评价 第6部分：植入后局部反应试验》，现明确：1、皮下组织、肌肉短期植入试验周期至少为12周，骨植入试验周期至少为26周，可吸收/可降解材料试验周期的确定应考虑材料的降解时间；2、试验过程中应选择多个观察期，以观察植入物周围组织随时间的变化，对于可吸收/可降解材料，还应观察植入物随时间的变化；3、若因特殊原因不能满足上述试验周期和/或观察期的要求，应进行合理论证。
    （三）关于注册产品标准中明确细胞毒性试验方法与评价方法的问题
    鉴于GB/T16886.5-2003《医疗器械生物学评价 第5部分：体外细胞毒性试验》中给出了3种试验方式，并且未明确细胞毒性的具体判定标准。现推荐使用直接接触法、浸提液法用于终产品细胞毒性的评价，且企业在注册产品标准试验方法中应明确体外细胞毒性试验的具体试验方法和判定指标。企业所规定的评价方法和判定标准应依据有关国际、国家、行业标准制订；或企业采用已经过验证的评价方法和判定标准。
    （四） 关于介入产品及其配件注册产品标准与检测的问题
    对于含有输送系统或配件的无源植入性医疗器械，如预装在输送系统上的植入性支架、封堵器等。由于此类医疗器械中预计长期留置于人体的部件与其输送系统或配件在与人体接触性质和/或接触时间方面存在明显不同，该类产品在首次注册时，应在注册产品标准中对预期长期留置于人体的部件和输送系统或配件的化学性能要求及生物相容性要求（致热原性能要求可暂不分开）分别进行规定，并分别进行注册检测。如存在不适用或可豁免的技术性能要求，申请者应在注册产品编制说明中予以详细解释，并以技术文件的形式提交相关支持性资料。

    二、骨科产品注册申报时需要注意的问题
    （一）关于金属接骨螺钉与金属接骨板的配合性能
    鉴于金属接骨螺钉与金属接骨板共同使用时存在是否配合的问题，企业以金属接骨板及螺钉系统为注册单元申报时，应在注册申报资料中提交配合性能的自测报告。
    （二）关于骨科带涂层产品涂层部分的检测
    骨科带涂层产品涂层部分的质量控制包括原材料控制和制备过程控制，对其应进行终产品评价。现明确：企业对典型产品进行注册检测时，若该产品包括多个带涂层组件，应对各组件涂层部分理化性能进行检测。

    三、关于整形用硅橡胶植入产品执行YY0484-2004《外科植入物 双组分加成型硫化硅橡胶》的问题
    YY0484-2004《外科植入物 双组分加成型硫化硅橡胶》为材料标准，对于整形用硅橡胶植入产品（如乳房植入物、鼻假体等），企业在申报注册时（包括首次注册和重新注册），除按《医疗器械注册管理办法》相关要求提交注册申报资料外，还需明确原材料所采用的硫化形式（如双组分加成硫化、热硫化等）。对于采用双组分加成硫化的整形用硅橡胶植入产品，应提供原材料符合YY0484标准的验证资料。

    四、关于植入用陶瓷材料产品注册申报资料中涉及陶瓷材料表征的问题
    对于由陶瓷材料制成的体内植入物或植入物含有陶瓷组件/涂层的医疗器械（如人工髋关节陶瓷球头、股骨柄羟基磷灰石涂层、羟基磷灰石人工骨、β-磷酸三钙人工骨等），建议在注册申报资料中增加陶瓷材料表征的相关资料。表1为陶瓷材料常见的分析参数和检测方法举例（不仅限于此），可参考此表对陶瓷材料进行表征：

表1   陶瓷材料分析参数和检测方法     分析参数举例

分析参数举例	方法举例	定性	定量
化学成分、痕量物质	X射线荧光法、电感耦合等离子体（ICP）	是	是
阴离子	离子色谱法	是	是
价态	比色分析法	是	否
相态	X射线衍射法	是	否
显微结构	显微镜	否	是
可沥滤物表征	电感耦合等离子体（ICP）	是	是

注意：在任何的分析中都应考虑一些典型的添加剂：如烧结剂、脱模剂、粘合剂、色素、涂层等，但不仅限于此。

    以上要求除明确规定实施日期的外，我中心将对自2009年11月1日起受理的产品按照上述要求进行审查。其中，骨科植入产品及整形用硅橡胶植入产品的要求适用于首次注册及现阶段申请重新注册的产品，其他产品的要求，原则上仅针对首次注册的产品。对已经发出补充资料通知的产品，如无特殊情况，一般不再追加上述要求